El parque está formado por dos ecosistemas principales: el bosque bajo con matorral y sabana, que abarca un entorno de más de 100.000 km², y las depresiones (llamadas pan en inglés), lagunas saladas secas, que se inundaron hace tiempo por la afluencia de un río, probablemente el Kunene, que hoy desemboca en el mar. La depresión más importante y que da nombre al parque es la de Etosha, situada al nordeste del recinto, con una extensión de más de 5.000 km² y unas dimensiones de 120 por 55 km de este a oeste y de norte a sur respectivamente.
Hay otras depresiones en el parque y fuera del parque que sumadas a la de Etosha alcanzan una superficie que se acerca a los 7.000 km². El parque, compuesto por una inmensa planicie, está bordeado por el sur por las montañas Ondundozonananandana, nombre nativo que significa "lugar donde el muchacho perdió a su rebaño, probablemente a causa de un leopardo".
El acceso al parque puede realizarse por dos entradas principales: la de Namutoni (Von Lindequist Gate), al este, y la de Okakuejo (Anderson Gate), al sur, a 435 y 535 km respectivamente de Windhoek. El resto del parque, salvo la menos usada King Nehale Gate, al norte, está vallado. Alrededor se encuentran varias reservas de caza privadas.
En el interior del parque se han contabilizado 114 especies de animales, 340 de pájaros, 110 de reptiles, 16 de anfibios y una de pez bastante sorprendente. Entre los grandes mamíferos se han contado 250 leones, 300 rinocerontes, 2.000 elefantes, 2.500 jirafas y 6.000 cebras.